Aktuelle Ansichten zur Sicherheit einer Langzeittherapie mit Protonenpumpenhemmern

Säureabhängige Krankheiten (KZZ) sind aufgrund ihrer weit verbreiteten Prävalenz und der Tendenz zu stetigem Wachstum ein dringendes Problem für die öffentliche Gesundheit. Sie müssen eine komplexe, mehrstufige säuresuppressive Langzeittherapie verschreiben.

Derzeit spielt das KZZ eine führende Rolle in der Struktur der Zirkulation von Erkrankungen des Verdauungssystems bei Erwachsenen. KZZ kann in sehr unterschiedlichen Altersstufen auftreten. Schwere Erkrankungen wie gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), Refluxösophagitis mit Erosion der Schleimhaut der Speiseröhre treten nicht nur bei Erwachsenen und älteren Patienten auf, sondern auch bei Kindern des ersten Lebensjahres.

Gegenwärtig bedeutet KZZ chronische multifaktorielle pathologische Prozesse, die eine Langzeittherapie erfordern und die Wahrscheinlichkeit einer gleichzeitigen Behandlung erhöhen. Zur Behandlung von KZZ werden Mittel verwendet, die die Bildung von Säure im Magen verhindern oder zu deren Neutralisation beitragen.

Das Aufkommen von Protonenpumpenhemmern (PPI) auf dem Pharmamarkt hat einen revolutionären Durchbruch bei der Behandlung von KZZ geschaffen. In der Tat gehören PPI zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Derzeit sind PPIs durch Medikamente vertreten: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol, Dexlansoprazol, Dexrabeprazol. Letzterer hat keine Erlaubnis zur Verwendung auf dem Gebiet der Russischen Föderation. Es gibt eine Reihe von PPI in verschiedenen Entwicklungsstadien und klinischen Studien. Die bekanntesten sind Tenatoprazol und Ilaprazol, letzteres wird bereits in China und Südkorea verwendet..

Bei der Behandlung von KZZ steht der Arzt vor der Aufgabe, die Säureproduktion des Magens zu reduzieren - das Hauptglied bei der Pathogenese dieser pathologischen Prozesse. Bei der Behandlung von GERD ist ein Zollinger-Ellison-Syndrom, eine verlängerte und oft lebenslange Säuresuppression erforderlich.

Natürlich sind die positiven Wirkungen von PPI nicht zu leugnen, Arzneimittel dieser Gruppe werden zu Recht als das grundlegende Mittel bei der Behandlung von CVD angesehen, sind ein wesentlicher Bestandteil der Eradikationstherapie und werden zur Behandlung von NSAIDs-Gastropathie (Läsionen der gastroduodenalen Zone, die mit der Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel verbunden sind) verwendet. Die Breite der Verwendung und die Dauer der Verabreichung von IPPs werfen die Frage nach ihrer Sicherheit auf. Die Langzeitbehandlung von PPI kann eine Reihe unerwünschter Wirkungen hervorrufen, deren Analyse im Übersichtsartikel besprochen wird..

Magnesiummangel

Derzeit wird die Hypothese angenommen, dass eine längere Behandlung von PPI die Entwicklung einer Hypomagnesiämie hervorrufen kann. Im Jahr 2006 wurden erstmals 2 solcher Fälle beschrieben. Der Zustand der Hypomagnesiämie wurde durch die Anwendung von Omeprazol 20 mg über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr verursacht. Interessanterweise normalisierte sich der Magnesiumspiegel in Serum und Urin nach Absetzen des Arzneimittels schnell wieder. Nach der Veröffentlichung dieser Beobachtung wurde eine Reihe von Arbeiten zum Zusammenhang von PPI und Magnesiummangel veröffentlicht. Der Mechanismus der Entwicklung einer Hypomagnesiämie ist derzeit nicht klar. Symptome treten bei einer Abnahme des Magnesiumspiegels im Urin von weniger als 5 mmol / l auf: Tetanie, Arrhythmien, Krämpfe.

In den USA wurde eine groß angelegte Studie zu diesem Thema durchgeführt. Es wurden 11.490 Patienten untersucht, die aus verschiedenen Gründen zur Behandlung auf die Intensivstation eingeliefert wurden. Unter ihnen nahmen 3286 Patienten Diuretika zusammen mit PPI für verschiedene Indikationen ein. Diese Tatsache erhöhte das Risiko einer Hypomagnesiämie signifikant um das 1,54-fache. Bei denen, die keine Diuretika einnahmen, stimmten die Magnesiumspiegel mit den Referenzwerten überein..

Im September 2014 wurden die Ergebnisse einer weiteren großen Studie veröffentlicht, an der 429 Patienten einer älteren Altersgruppe teilnahmen, die PPI für verschiedene Indikationen einnahmen. Die Ergebnisse der Studie ergaben, dass kein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit PPI und der Hypomagnesiämie besteht.

Hypergastrinämie und das Risiko der Entwicklung von Tumoren

Ein weiterer erwarteter unerwünschter Effekt, der mit einer längeren Verwendung von PPI verbunden ist, ist eine Hypergastrinämie, die aufgrund der Reaktion von G-Zellen der Magenschleimhaut auf eine Erhöhung des pH-Werts des Mediums auftritt. Die Art der Reaktion liegt im Rückkopplungsmechanismus der Regulation der Säurebildung. Je höher der pH-Wert, desto mehr sekretiertes Gastrin wirkt anschließend auf Parietal- und Enterochromaffinzellen. Was sind die Auswirkungen einer Hypergastrinämie??

Experimente an Nagetieren zeigten einen signifikanten Anstieg der Gastrinspiegel aufgrund einer längeren Aufnahme von PPI und der Möglichkeit, Karzinoidtumoren aus ECL-Zellen zu entwickeln. Darüber hinaus hing die Hyperplasie von ECL-Zellen von der PPI-Dosis und dem Geschlecht des Tieres ab. Im Jahr 2012 wurden 2 Patienten beschrieben, die 12–13 Jahre alte PPI zur Behandlung von GERD einnahmen. In einer zusätzlichen Studie wurden hoch differenzierte neuroendokrine Tumoren im Magen gefunden. Es gab keine Anzeichen einer atrophischen Gastritis, jedoch wurde eine Hyperplasie von Enterochromaffin-ähnlichen Gastrin-produzierenden Zellen beobachtet. Nach endoskopischer Entfernung von Tumoren und Aufhebung des PPI bildete sich der Tumor zurück und die Gastrinindizes normalisierten sich innerhalb von 1 Woche wieder. nach Absetzen der Behandlung.

Die veröffentlichten Ergebnisse einer großen Metaanalyse, an der insgesamt 785 Patienten teilnahmen, zeigten, dass eine längere Anwendung von PPI zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit GERD nicht mit einer Zunahme der Häufigkeit atrophischer Veränderungen der Magenschleimhaut sowie einer Hyperplasie enterochromaffinähnlicher Zellen bei mindestens 3 Patienten einhergeht x Jahre kontinuierliche Behandlung nach den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer groß angelegten 5-Jahres-Studie mit LOTUS erhalten, die zeigte, dass eine längere Behandlung von Patienten mit GERD mit Esomeprazol über einen Zeitraum von 5 Jahren trotz einiger Hyperplasie enterochromaffinähnlicher Zellen nicht mit dem Auftreten von Dysplasie und Metaplasie der Magenschleimhaut einherging.

Gastrin stimuliert das Wachstum bestimmter Arten von Epithelzellen im Magen, in der Darmschleimhaut und in der Bauchspeicheldrüse. In diesem Zusammenhang wurde eine umfangreiche Metaanalyse durchgeführt, die 737 Artikel und 5 Studien umfasste, um die Möglichkeit der Entwicklung von Darmkrebs aufgrund des längeren Einsatzes von PPI im Jahr 2012 zu untersuchen. Es wurde nachgewiesen, dass kein Zusammenhang zwischen einer Langzeitbehandlung mit PPI-Arzneimitteln und dem Auftreten von Darmkrebs besteht.

Vitamin B12-Mangel

Studien zur Langzeitbehandlung mit PPI-Medikamenten und zur Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels haben zu noch widersprüchlicheren Ergebnissen geführt. Es ist bekannt, dass der größte Teil des Vitamin B12, das mit der Nahrung geliefert wird, mit Proteinen assoziiert ist. Im Magen wird es unter Einwirkung von Säure und Pepsin freigesetzt und bindet an die R-Proteine ​​des Speichels - Transcobalamin I und III - und dann an den intrinsischen Castle-Faktor. Ferner erreicht dieser Komplex das terminale Ileum, wo er absorbiert wird. Wenn der pH-Wert des Magens steigt, wird die Umwandlung von Pepsinogen zu Pepsin gestört, was die Absorption von Vitamin B | 2 erheblich erschwert und sogar zu einer Malabsorption dieser Substanz und infolgedessen zu Anämie führen kann.

Im Jahr 2010 wurde eine Studie durchgeführt, in der 34 Patienten im Alter von 60 bis 80 Jahren untersucht wurden, die seit langer Zeit PPI verwenden. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Menschen, die PPI über einen längeren Zeitraum einnehmen, ein erhebliches Risiko haben, einen B12-Mangel zu entwickeln. Diese Schlussfolgerung wurde durch eine weitere kürzlich veröffentlichte retrospektive Vergleichsstudie mit 25.956 Patienten mit etablierter B12-defizienter Anämie bestätigt. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass eine PPI-Therapie über 2 Jahre oder länger zuverlässig zu einem Mangel an B12 führt.

Akute interstitielle Jade

Es wird angenommen, dass eine längere Anwendung von PPI die Entwicklung einer akuten interstitiellen Nephritis (SPE) auslösen kann. Das New Zealand Adverse Response Monitoring Center meldete 15 Fälle in 3 Jahren und nannte PPI die häufigste Ursache für akute interstitielle Nephritis aus allen Wirkstoffklassen.

Der Mechanismus dieser Pathologie ist nicht ganz klar. Es wird angenommen, dass SPE durch eine humorale und zelluläre Überempfindlichkeitsreaktion verursacht wird, die zu einer Entzündung des Interstitiums und der Nierentubuli führt. Als Ergebnis einer Analyse der morphologischen Untersuchung der Nieren bei Patienten mit durch PPI induziertem SPI kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Wirkung von Interleukin-17- und CD4-Zellen auf die Nierentubuli eine führende Rolle bei dieser Entzündung spielt und die mit PPI verbundene akute interstitielle Nephritis nicht so harmlos ist wie bisher angenommen : 40% der Patienten haben einen irreversiblen Anstieg des Serumkreatinins, was auf eine schwerwiegende Verletzung der Grundfunktionen der Nieren hinweist.

Osteoporose und ein erhöhtes Risiko für Frakturen

Anfänglich gab es Hypothesen, dass IPPs unabhängig voneinander Ionenpumpen und säureabhängige Knochengewebeenzyme beeinflussen und einen Knochenumbau verursachen. Ende des 20. Jahrhunderts. Es wurde gezeigt, dass Chlorhydria die Calciumabsorption verringert. Dieses Mineral gelangt in Form unlöslicher Salze in den Körper, und eine saure Umgebung ist erforderlich, um die ionisierte Form freizusetzen. IPPs reduzieren den Säuregehalt im Magenlumen erheblich und können dementsprechend den Verlauf dieses Prozesses beeinflussen. Eine Reihe von Studien bestätigen dies, aber das Problem kann nicht als vollständig gelöst angesehen werden..

Im Jahr 2015 wurde eine prospektive Kohortenstudie zum möglichen Osteoporoserisiko aufgrund der Verwendung von PPI bei älteren Frauen in Australien durchgeführt. Es wurden 4432 Frauen untersucht, von denen 2328 PPI für verschiedene Indikationen verwendeten. Die Analyse der Ergebnisse des Auftretens osteoporotischer Komplikationen zeigte ein um das 1,51-fache bzw. um das 1,48-fache Esomeprazol erhöhtes Risiko ihres Auftretens vor dem Hintergrund der Anwendung von Rabeprazol.

Bestätigt ein höheres Risiko für Hüftfrakturen bei älteren Menschen beiderlei Geschlechts während einer Langzeit-PPI-Therapie und eine weitere Studie, nach der empfohlen wird, dass ältere Patienten das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abwägen, bevor sie PPI verschreiben. Eine weitere Studie mit 6774 Männern über 45 Jahren zeigte ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen, das in direktem Zusammenhang mit der Dauer der PPI-Therapie stand..

Gleichzeitig sind kürzlich die Ergebnisse einer kanadischen multizentrischen Bevölkerungsstudie über die Möglichkeit der Entwicklung von Osteoporose mit Langzeit-PPI-Therapie bekannt geworden. Die Mineraldichte des Knochengewebes der Teile der Wirbelsäule von Femur, Hüfte und Lendenwirbelsäule (L1-L4) wurde im Ausgangszustand der Patienten nach 5 und 10 Jahren nach Erhalt der PPI bewertet. Nach den Ergebnissen der Studie wurde der Schluss gezogen, dass die Verwendung von IPP nicht zum Fortschreiten von Knochengewebeveränderungen führte..

Darm-Überwuchersyndrom

Mehr als eine halbe Million Bakterienarten leben im Magen-Darm-Trakt (GIT), und verschiedene Populationen von Mikroorganismen leben in verschiedenen Abschnitten des GIT. Bei 30% der gesunden Menschen ist das Jejunum normalerweise steril, im übrigen weist es eine geringe Bevölkerungsdichte auf, die mit Annäherung an den Dickdarm zunimmt, und nur das distale Ileum enthält fäkale Mikroflora: Enterobakterien, Streptokokken, bakteroide Anaerobier usw...

Bei gesunden Menschen wird die normale Mikroflora durch eine Reihe von Faktoren unterstützt, einschließlich Salzsäure. Wenn seine Produktion gestört ist, kann sich unter Bedingungen von Hypo- und Chlorwasserstoff ein übermäßiges bakterielles Wachstumssyndrom (SIBR) bilden, das auf einer verstärkten Besiedlung des Dünndarms mit fäkaler oder oropharyngealer Mikroflora beruht, begleitet von chronischem Durchfall und Malabsorption, hauptsächlich Fetten und Vitamin B12.

Bemerkenswert sind 2 in Neuengland durchgeführte Kohortenstudien, an denen 1166 Patienten teilnahmen. Es wurden kausale Zusammenhänge der Wirkung von PPI auf das erhöhte Risiko eines erneuten Auftretens von C. difficile-assoziierter Kolitis bestimmt. In der ersten Studie war die Verwendung von PPI während der Behandlung einer C. difficile-Infektion bei 42% der Patienten mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden. Die zweite Studie zeigte, dass mit einer Zunahme des Dosis- / Reaktionseffekts und einer Abnahme der Magensäureproduktion bei stationären Patienten, die PPI einnehmen, das Risiko einer nosokomialen C. difficile-Infektion steigt. Das höchste Risiko für die Entwicklung einer C. difficile-Infektion wurde bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation vor dem Hintergrund einer intravenösen Verabreichung von PPI zur Vorbeugung von Magenblutungen beobachtet.

Eine weitere veröffentlichte Arbeit beschreibt eine Studie mit 450 Patienten. Alle von ihnen erhielten durchschnittlich 36 Monate lang eine Behandlung mit PPI-Medikamenten. Die Studie fand einen Zusammenhang zwischen der Dauer der PPI-Einnahme und dem Risiko, an SIBR zu erkranken: diejenigen, die PPI 13 Monate lang einnahmen. und mehr, dreimal häufiger SIBR erworben, im Gegensatz zu denen, die PPI für weniger als ein Jahr genommen haben.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte ein hohes Salmonelloserisiko bei Patienten, die sich einer PPI-Behandlung unterzogen, das 30 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels abnahm. Eine der Erklärungen für das hohe Risiko einer mikrobiellen Kontamination des Darms bei Patienten, die sich einer Langzeit-PPI-Therapie unterziehen, kann eine Abnahme der motorischen Aktivität des Dünndarms sein, die bei Patienten beschrieben wird, die PPI einnehmen, insbesondere in Kombination mit Indomethacin. SIBR, das mit der PPI-Therapie assoziiert ist, tritt nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Kindern auf. Die Studie ergab das Vorhandensein von SIBRU 22,5% von 40 Kindern, die 3 Monate lang eine PPI-Behandlung erhielten. SIBR manifestierte sich in Form von Bauchkoliken und Blähungen.

Nicht alle Studien bestätigen jedoch ein hohes Risiko für die Entwicklung von SIBR bei Patienten, die PPI einnehmen. In einer Studie mit Krankenhauspatienten wurde festgestellt, dass das Risiko einer C. difficile-Infektion im Allgemeinen nur bei Personen der Negroid-Rasse, Personen im senilen Alter und mit schwerer Begleiterkrankung minimal und möglich ist. Ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit der PPI-Therapie wurden kürzlich in einer Studie japanischer Autoren erzielt, die auf der Grundlage eines Wasserstofftests mit Lactulose eine äußerst geringe Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von SIBR während der Behandlung mit PPI bei japanischen Patienten zeigten.

Herz-Kreislauf-Risiko

In den letzten Jahren wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer langfristigen PPI-Therapie und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Katastrophen diskutiert. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die PPI-Therapie ein unabhängiger Risikofaktor für Myokardinfarkt ist: Nach 120 Tagen Einnahme von PPI stieg das Risiko um das 1,58-fache. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie erhalten, in der das Risiko für die Entwicklung eines Myokardinfarkts mit dem Risiko für die Verschreibung anderer Arzneimittel wie H2-Histaminblocker und Benzodiazepine vergleichbar war.

Eine Studie über das Risiko einer längeren Behandlung von PPI bei Patienten, die sich einem Koronarstenting und einer dualen antithrombotischen Therapie unterziehen, zeigt häufigere Nebenwirkungen in Form eines Anstiegs des ST-Segments im Elektrokardiogramm, Angina-Attacken bei Personen, die zusätzlich zur antithrombotischen Therapie PPI erhielten. Im Vergleich zu Personen, die nur mit Antithrombotika behandelt werden, muss dies bei der Behandlung dieser Patientenkategorie berücksichtigt werden.

Erhöhtes Risiko bei Patienten mit Zirrhose

In den letzten Jahren wurden Veröffentlichungen zum möglichen Risiko einer Behandlung mit PPI bei Patienten mit Leberzirrhose veröffentlicht: Die Langzeitbehandlung von PPI mit Leberzirrhose ist einer der unabhängigen Risikofaktoren für sterbende Patienten. Der genaue Grund für diesen Einfluss des PPI konnte jedoch nicht identifiziert werden..

Eine kürzlich durchgeführte Studie einer großen Gruppe von Patienten - 1965 - zeigte ein erhöhtes Risiko für eine spontane bakterielle Peritonitis bei Patienten mit Aszites aufgrund von Zirrhose. Die Studie dauerte von Januar 2005 bis Dezember 2009. Ähnliche Ergebnisse wurden von kanadischen Forschern in einer retrospektiven Fallstudie erhalten - Kontrolle “, durchgeführt von Juni 2004 bis Juni 2010..

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie zeigte einen Anstieg des Risikos einer bakteriellen Peritonitis bei Patienten mit Zirrhose bei der Verschreibung von PPI und Betablockern, die bei der Behandlung dieser Patientenkategorie berücksichtigt werden müssen..

Fazit

Heute nehmen IPPs eine führende Position unter den antisekretorischen Arzneimitteln ein und weisen trotz einer Reihe von Nebenwirkungen ein hohes Sicherheitsprofil und eine ausreichende Wirksamkeit auf, was in großen Studien nachgewiesen wurde. PPIs werden im Allgemeinen gut vertragen und Nebenwirkungen sind äußerst selten. Das Problem aller langfristigen unerwünschten Auswirkungen der Verwendung von PPI erfordert weitere wissenschaftliche Forschung..

Um das Risiko bestätigter Nebenwirkungen zu verringern, sind bestimmte vorbeugende Maßnahmen erforderlich..

  1. Um einen Mangel an Vitaminen und Mineralstoffen zu vermeiden, ist es notwendig, deren Konzentration im Blut regelmäßig zu überwachen. Bei einem Mangel ist es ratsam, Vitamine, Zubereitungen aus Magnesium, Eisen, Kalzium zu verschreiben.
  2. Um Krebs vorzubeugen, müssen regelmäßig endoskopische Untersuchungen durchgeführt werden, um Anzeichen von Neoplasien im Magen-Darm-Trakt zu identifizieren.
  3. Um SIBR zu erkennen und zu verhindern, ist es ratsam, mikrobiologische Untersuchungen des Inhalts des Dünndarms und Atemtests durchzuführen.
  4. Bei individueller PPI-Intoleranz können alternative Medikamente verschrieben werden: H2-Rezeptorblocker, M-Cholinomimetika.
  5. PPIs sollten nur verschrieben werden, wenn geeignete klinische Indikationen vorliegen, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose und hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Katastrophen..
  6. Angesichts der Tatsache, dass unerwünschte Manifestationen der PPI-Behandlung bereits im Frühstadium auftreten können, sollte die Behandlung so kurz wie möglich sein und die niedrigste wirksame Dosis festgelegt werden. Mit einer guten symptomatischen Wirkung bei Patienten mit unkomplizierter GERD darf das Medikament "on demand" einnehmen..

Sicherheit von Protonenpumpenhemmern

Veröffentlicht in der Zeitschrift:
"Klinische Perspektiven der Gastroenterologie, Hepatologie", 2009, Nr. 4, p. 22-28

T.L. Lapina
Klinik für Propädeutik innerer Erkrankungen, Gastroenterologie und Hepatologie. V.Kh.Vasilenko von der Moskauer Medizinischen Akademie I. M. Sechenova

Der Zweck der Überprüfung. Bereitstellung von Daten zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen von Protonenpumpenhemmern (PPI).

Aktuelle Literaturdaten. Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen von PPI ist in der wissenschaftlichen Literatur weit verbreitet, und nach den Ergebnissen vieler groß angelegter Studien unterscheiden sich seine Eigenschaften kaum von den unerwünschten Wirkungen von Histamin- und Placebo-H2-Rezeptorblockern. Die bedeutendste Wechselwirkung mit Vitamin-K-Antagonisten, Benzodiazepinen und Phenytoin. Die Wechselwirkung auf der Ebene des Isoenzyms 2C19 von Cytochrom P450 mit Clopidogrel ist gezeigt, wodurch die Antithrombozytenwirkung des letzteren abnimmt. IPP kann mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose und ambulant erworbene Lungenentzündung verbunden sein, aber die Mechanismen und die klinische Bedeutung dieser Tatsachen erfordern weitere Untersuchungen..

Fazit Die hohe Effizienz von PPI macht diese Wirkstoffklasse zu einer der am häufigsten verwendeten. Die verfügbaren Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen, die auf umfangreichen klinischen Erfahrungen und Forschungsergebnissen beruhen, ermöglichen es, das Risiko von Nebenwirkungen für jeden einzelnen Patienten mit hoher Sicherheit vorherzusagen.

Schlüsselwörter: Protonenpumpenhemmer, Clopidogrel, Osteoporose, Lungenentzündung.

Protonenpumpenhemmer (PPI) sollten als Grundmedikamente bei der Behandlung von Patienten mit weit verbreiteten und sozial signifikanten säureabhängigen Krankheiten betrachtet werden. STIs werden von Millionen von Menschen akzeptiert. Bei Krankheiten wie Refluxösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom ist eine längere Behandlung erforderlich - Monate, Jahre und manchmal lebenslang. Angesichts des großen Bedarfs der Bevölkerung an diesen Arzneimitteln und häufig ihrer langfristigen Verschreibung sind PPI-Sicherheitsaspekte von besonderer Bedeutung.

STI-Selektivität

Die pharmakologische Grundlage für die Sicherheit von PPI wird durch die Selektivität ihrer Verteilung und Akkumulation im Körper sowie durch die Spezifität ihrer Wechselwirkung mit dem Zielmolekül - H + -, K + -abhängige ATPase - der Protonenpumpe der Belegzelle der Magendrüsen sichergestellt. Je höher die Selektivität des Arzneimittels ist, desto besser wird es vertragen und verursacht weniger Nebenwirkungen. PPIs sind hauptsächlich extrazellulär verteilt und haben ein geringes Verteilungsvolumen. Nach oraler Verabreichung erfolgt die PPI-Absorption im Dünndarm (die Darreichungsformen der Arzneimittel sind enterisch) und gelangt in den Blutkreislauf. Das Benzimidazolderivat wird zum Wirkort - der Magenschleimhaut - transportiert und reichert sich durch Diffusion im Lumen der Sekretionsröhrchen der Belegzelle an. Dort erfolgt die Protonierung des Stickstoffatoms des Pyridinrings des IPP-Moleküls und der Übergang zur aktiven Form Sulfenamid, wodurch es möglich wird, Cystein an die Thiolgruppen in der Protonenpumpe zu binden und dieses Enzym zu blockieren. Die Haupteigenschaft dieser Wirkstoffklasse ist die selektive Anreicherung der sekretorischen Tubuli der Belegzelle in der sauren Umgebung. Geladene (protonierte) Formen substituierter Benzimidazole dringen schlechter in biologische Membranen ein als ungeladene, so dass sie dort konzentriert sind, wo der pH-Wert unter pK liegt und eine Protonierung auftritt. In einer lebenden Zelle gibt es Kompartimente mit einer sauren Umgebung - Lysosomen, neurosekretorische Granulate und Endosomen, bei denen der pH-Wert 4,5–5,0 beträgt. Bei vollständiger Stimulation der Belegzelle beträgt der pH-Wert des Sekretionsröhrchens 0,8. Für eine selektive Akkumulation im Sekretionsröhrchen sollte der pK von IPP daher niedriger als 4,5 sein. Die Konzentration dieser Medikamente in den Sekretionsröhrchen der Belegzelle ist 1000-mal höher als ihre Konzentration im Blut [2, 19].

PPI und Arzneimittelwechselwirkungen

Da der Metabolismus von Protonenpumpenhemmern in der Leber durch Cytochrom P450 erfolgt, können diese Arzneimittel den Leberstoffwechsel anderer Arzneimittel beeinflussen. In der klinischen Praxis sind Arzneimittelwechselwirkungen mit substituierten Benzimidazolen selten signifikant (Tabelle 1). Es wird jedoch empfohlen, Patienten, die gleichzeitig Omeprazol und Phenytoin oder Warfarin einnehmen, sorgfältig zu überwachen. Es ist möglich, dass Lansoprazol den Theophyllinstoffwechsel über CYP1A2 beeinflusst [1].

Tabelle 1. Arzneimittelwechselwirkungen [1]

Protonenpumpenhemmer

MedizinInteraktionsergebnis
Antimykotikum:
ItraconazolMöglicherweise verminderte Absorption von Itraconazol
KetoconazolVerminderte Absorption von Ketoconazol
Herzglykoside:
DigoxinMöglicher Anstieg der Plasmakonzentrationen von Digoxin
Antazida und SucralfatVerminderte Absorption von Lansoprazol
Östrogene und Gestagene:
orale KontrazeptivaDer orale Metabolismus von Verhütungsmitteln kann beschleunigt werden
AntiepileptikumDie Wechselwirkungen mit Lansoprazol variieren
Benzodiazepine:
DiazepamOmeprazol hemmt den Metabolismus von Diazepam (möglicherweise erhöhte Wirkung)
Antiepileptikum:
PhenytoinVerbessertes Phenytoin

Eine andere Variante der Arzneimittelwechselwirkung beruht auf dem aktiven Einfluss von Protonenpumpenhemmern auf den intragastrischen pH-Wert: Arzneimittel, deren Absorption je nach pH-Wert variieren kann, sind in einer sauren oder alkalischen Umgebung höchstwahrscheinlich instabil, gehören zu schwachen Basen oder schwachen Säuren oder haben eine pH-abhängige Dosierungsform. Die Erhöhung der Absorption (für Digoxin, Nifedipin, Aspirin, Midazolam, Didanosin, Methadon, Pankreasenzyme) hat in der Regel keine klinische Bedeutung. Eine verminderte Absorption wird für Ketoconazol, Itraconazol, Cefpodoxim, Enoxacin und Indinavir beschrieben. Es gibt Berichte über eine Abnahme der klinischen Wirksamkeit von Ketoconazol und Itraconazol in Verbindung mit PPI.

Eine Bewertung der Bedeutung von Arzneimittelwechselwirkungen für Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol seit ihrem Markteintritt (über 10 Jahre) in der praktischen Gesundheitsversorgung ist in der Tabelle dargestellt. 2. Offiziell gemeldete einzelne klinisch signifikante Fälle von Arzneimittelwechselwirkungen pro Million verschriebener Rezepte [13].

Tabelle 2. Offizielle Statistiken zu Arzneimittelwechselwirkungen

MedizinAnzahl der verkauften
in der Welt der Verpackung,
Abs. Nummer
Offiziell gemeldete Fälle von Arzneimittelwechselwirkungen (laut FDA, USA)
Vitamin K-AntagonistenBenzodiazepine, abs. NummerPhenytoin, abs. Nummer
Abs. NummerHäufigkeit pro 1 Million verkaufter Pakete
Omeprazol950 100 000810,0953
Lansoprazol195.400.000210,1182
Pantoprazol79 600 00090,1111

Die kürzlich entdeckte Wechselwirkung von PPI und Clopidogrel scheint von grundlegender Bedeutung und Bedeutung zu sein: Es gibt ernsthafte Hinweise darauf, dass PPI die Thrombozytenaggregationshemmung von Clopidogrel verringert, wodurch das Risiko besteht, entsprechende Komplikationen zu entwickeln. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung wird untersucht. Es ist möglich, dass Omeprazol die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel hemmt, der selbst die Thrombozytenaggregationshemmung bewirkt, möglicherweise diese Wechselwirkung auf der Ebene von Cytochrom P450 in der Leber (Untereinheit CYP2C19)..

Bei Patienten, die wegen eines akuten Koronarsyndroms ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden die Ergebnisse bei der Behandlung von Clopidogrel in Kombination mit PPI, die unerwünschte Wirkungen auf die Schleimhaut von Magen und Zwölffingerdarm verhindern sollen, und ohne IPP retrospektiv (gemäß 2003-2006) bewertet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clopidogrel und PPI traten bei 29,8% Todesfälle und erneuter Krankenhausaufenthalt wegen akuten Koronarsyndroms auf, ohne PPI - bei 20,8%. Das Odds Ratio (OR) betrug 1,25 (95% CI 1,11–1,41). Bei der Analyse der sekundären Endpunkte wurde auch ein höheres Risiko für wiederholte Krankenhausaufenthalte bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Clopidogrel und PPI einnahmen (14,6% gegenüber 6,9%; OS 1,86; 95% CI 1,57–2,20) sowie ein höheres das Risiko von Revaskularisierungsinterventionen (15,5% gegenüber 11,9%; OR 1,49; 95% CI 1,30–1,71). Das Risiko einer allgemeinen Mortalität stieg nicht an (19,9% gegenüber 16,6%; OR 0,91; 95% CI 0,80–1,05). Die Akzeptanz von PPI ohne Clopidogrel war nicht mit dem Risiko des Todes oder der Rehospitalisierung verbunden (für n = 6450 OR 0,98; 95% CI 0,85–1,13) [9]. Die Society of Interventional Cardiology (SCAI) veröffentlichte auf ihrer Jahreskonferenz im Mai 2009 eine Pressemitteilung, in der die Ergebnisse einer weiteren groß angelegten Studie (16.690 Patienten, die nach dem Stenting Clopidogrel erhielten) vorgestellt und vor der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel oder Ticlodipin und PPI gewarnt wurden. Es gibt auch Hinweise auf eine Zunahme der Häufigkeit von kardiovaskulären Komplikationen bei Verwendung dieser Arzneimittelkombination.

Nebenwirkungen von STIs

PPIs selbst verursachen selten Nebenwirkungen. Höchstwahrscheinlich handelt es sich um unerwünschte Ereignisse, die von Patienten gemeldet werden, die an klinischen Studien teilnehmen, einschließlich der Erstellung eines Sicherheitsprofils für das Medikament. Inwieweit diese unerwünschten Wirkungen direkt mit der Wirkung von Benzimidazolen zusammenhängen, kann nicht immer beurteilt werden, zumal die Häufigkeit von Nebenwirkungen häufig dieselbe ist wie in der Placebogruppe. Die beschriebenen Nebenwirkungen sind in der Regel leicht ausgeprägt und reversibel. Aus dem Magen-Darm-Trakt zeigen Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen, Übelkeit, eine vorübergehende Zunahme der Aktivität von Aminotransferasen; vom zentralen und peripheren Nervensystem - Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit.

Es gibt Hautreaktionen in Form von Hautausschlag und (oder) Juckreiz. Für verschiedene PPI gibt es einzelne Beobachtungen von ausgeprägten Nebenwirkungen, Intoleranz und Ideosynkrasie..

Es liegen Daten vor, die die Sicherheit von PPI mit zuvor weit verbreiteten antisekretorischen Arzneimitteln - H2-Rezeptorblockern - vergleichen, deren pharmakologische Eigenschaften und Eigenschaften der kurz- und langfristigen Anwendung gut untersucht wurden. Die Ergebnisse der Analyse der häufigsten (über 1%) unerwünschten Ereignisse mit der Ernennung von Omeprazol (n = 2818) und Ranitidin (n = 1572) über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen mit Ulkuskrankheit und Refluxösophagitis sind in Abb. 1 dargestellt. 1 [10]. Laut W. Creutzfeldt ist das Sicherheitsprofil von Omeprazol in klinischen Studien über 10 Jahre, an denen 25.000 Patienten teilnahmen, dasselbe wie bei Histamin-H2-Rezeptorblockern [3]. Es gibt Ergebnisse des Vergleichs der Sicherheit verschiedener PPI untereinander und mit Placebo (Abb. 2) [6]. Die Schlussfolgerung dieser Studien ist, dass die Häufigkeit und das Profil der Nebenwirkungen dieser Arzneimittel mit denen von Placebo identisch sind..

Feige. 1. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Anwendung von Omeprazol (n = 2818) und Ranitidin (n = 1572) [10]

Feige. 2. Häufigkeit der Registrierung unerwünschter Ereignisse bei kurzfristiger Anwendung von Omeprazol 20 mg (n = 431), Lansoprazol 30 mg (n = 422) und Placebo (n = 213) [6]

Aus Studien zur Analyse der Langzeitbehandlung von PPI wenden wir uns den Ergebnissen von E.C. Klikenberg-Knol et al.: Omeprazol in einer Dosis von 20–40 mg wurde zur unterstützenden Behandlung von Patienten mit schwerer gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) eingesetzt [11]. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit beträgt 6,5 Jahre und die maximale 11,2 Jahre. Die durchschnittliche Inzidenz unerwünschter Ereignisse pro Behandlungsjahr betrug 0,52%, was die Autoren zu dem Schluss führte, dass die Sicherheit einer langfristigen Erhaltungstherapie mit Omeprazol bei Patienten mit Refluxösophagitis mit hoher Remissionserhaltungseffizienz (durchschnittlich 1 Exazerbationsepisode für 9,4 Jahre Beobachtung) [11].

Kontraindikation für die Ernennung von PPI ist nur eine Unverträglichkeit gegenüber Arzneimitteln dieser Gruppe. Eine Korrektur der PPI-Dosis bei Nierenversagen ist nicht erforderlich. Vorsicht ist nur bei schwerer Leberfunktionsstörung erforderlich.

Nebenwirkungen von PPI als starke antisekretorische Medikamente

Besonders hervorzuheben sind IPP-Sicherheitsprobleme, die mit ihrer starken antisekretorischen Wirkung verbunden sind. Bei Verwendung von Arzneimitteln dieser Gruppe entwickelt sich aufgrund der Reaktion von G-Zellen auf einen Anstieg des intragastrischen pH-Werts eine reversible Hypergastrinämie. Die Säureproduktion wird durch den negativen Rückkopplungsmechanismus reguliert: Wenn der pH-Wert auf die alkalische Seite verschoben wird, werden gastrinproduzierende Zellen aktiviert und Gastrin wird sekretiert, was Parietalzellen direkt und enterochromaffinähnliche (ECL) Zellen betrifft. Von ECL-Zellen produziertes Gastrin und Histamin dienen als aktivierende Stimuli für Belegzellen - die Säureproduktion wird wieder aufgenommen. Bei der Verschreibung eines IPP steht der intragastrische pH-Wert unter Arzneimittelkontrolle, und eine Hypergastrinämie der Reaktion ist der erwartete Effekt..

Was können die Folgen einer Hypergastrinämie bei längerem Einsatz von PPI sein? In einem Rattenexperiment mit Langzeitverabreichung von PPI wurden ein signifikanter Anstieg des Gastrinspiegels und die Möglichkeit von Karzinoidtumoren aus ECL-Zellen gezeigt. Darüber hinaus hängt die Hyperplasie von ECL-Zellen von der PPI-Dosis und vom Geschlecht des Tieres ab [4, 7]. Anschließend wurden signifikante Unterschiede zwischen der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Tumoren aus ECL-Zellen im Experiment an Ratten und bei der Anwendung von PPI beim Menschen festgestellt: Unterschiedliche Anfälligkeit für eine Schädigung der Magenschleimhaut bei Hypergastrinämie (im Experiment entwickelt sich Hypergastrinämie nur bei lebenslanger Verabreichung von PPI) und der spezifischen genetischen Veranlagung von ECL-Zellen Ratten zu Hyperplasie [5].

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass nicht nur ein einziger Fall des Auftretens eines Karzinoids, sondern auch eines Präkarzinoids aufgezeichnet wurde. Eine Therapie mit Lansoprazol über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren und Omeprazol über einen Zeitraum von bis zu 7 Jahren war mit keinem neoplastischen oder dysplastischen Prozess in endokrinen oder nicht endokrinen Zellen des Magens verbunden.

Interessante Daten wurden mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom erhalten: Nach 5-jähriger Behandlung mit Omeprazol in hohen Dosen (bis zu 360 mg pro Tag) war der Anstieg des Gastrinspiegels nur auf die Krankheit selbst zurückzuführen und stieg während der Therapie nicht an [16, 18]..

In der bereits erwähnten 11-Jahres-Studie an Patienten mit GERD unter Omeprazol-Erhaltungstherapie wurden die Gastrinspiegel untersucht. Es stellte sich heraus, dass während der Einnahme von PPI in der Gruppe der mit H. pylori infizierten Patienten der durchschnittliche Gastrinwert 200% gegenüber dem Anfangswert und 161% in der Gruppe der nicht mit H. pylori infizierten Patienten betrug. Zwei Fälle von hoher Hypergastrinämie (Wachstum von anfänglich erhöhten Werten von 430% und 173% auf 6320% bzw. 9650%), die bei senilen Menschen mit schwerer Atrophie der Magenschleimhaut beobachtet wurden, wurden getrennt untersucht, wobei beide Patienten H. pylori-positiv waren. Hypergastrinämie hatte keinen negativen klinischen oder morphologischen Wert [11]. Es wurde vermutet, dass eine Hypergastrinämie mit einer H. pylori-Infektion verbunden ist. Nach B. Schenk et al. (1998) wurde bei Patienten, die Omeprazol erhielten und die Normogastrinämie beibehielten, in 14,2% der Fälle H. pylori und in 75% der Fälle H. pylori mit Hypergastrinämie nachgewiesen, die von einer ausgeprägteren Gastritis mit Atrophie der Schleimhaut des Fundus des Magens begleitet war [21 ]].

Zukünftig veröffentlichten eine Reihe von Autoren Daten zur beschleunigten Entwicklung einer Atrophie der Magenschleimhaut, insbesondere im Körperbereich, mit einer Erhaltungstherapie mit Histamin- und IPP-Blocker-H2-Rezeptoren [12, 14]. Warum sollte diese Tatsache Ärzte unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit der Therapie alarmieren? Tatsache ist, dass atrophische Gastritis eine Krebsvorstufe ist. Eine detailliertere Untersuchung der Beziehung zwischen atrophischer Gastritis und PPI zeigte, dass PPI keinen Einfluss auf die Morphologie der Magenschleimhaut haben. Die Ursache der chronischen Gastritis ist eine H. pylori-Infektion. IPP mit einer signifikanten antisekretorischen Wirkung erhöht den pH-Wert in der Mikroumgebung der Bakterien und macht sie praktisch nicht lebensfähig. Bei Monotherapie wird PPI H. pylori in der Magenschleimhaut neu verteilt - vom Antrum zum Magenkörper mit niedrigeren pH-Werten.

Um dieses Problem zu klären, wurde eine Studie mit 309 Patienten mit GERD mit randomisierten Gruppen geplant - vor dem Hintergrund einer 3-jährigen Erhaltungstherapie mit Omeprazol und nach einer Fundoplikatio-Operation. Es stellte sich heraus, dass kein Zusammenhang zwischen dem Fortschreiten der atrophischen Gastritis und der Einnahme von Omeprazol besteht. In beiden Gruppen verlief das Fortschreiten der atrophischen Gastritis nur vor dem Hintergrund des Vorhandenseins von H. pylori im Magen mit der üblichen Geschwindigkeit [17]. SEIN. Schenk et al. [22] untersuchten die Merkmale einer Gastritis mit GERD für 12 Monate vor dem Hintergrund einer Behandlung mit Omeprazol bei 40 mg pro Tag bei drei Patientengruppen: Die erste Gruppe umfasste H. pylori-positive Patienten, die sich einer Eradikationstherapie unterzogen hatten. Die zweite Gruppe bestand aus H. pylori-positiven Patienten, die anstelle einer Eradikationstherapie ein Placebo erhielten. Die dritte Gruppe umfasst Patienten, bei denen keine H. pylori-Infektion festgestellt wurde. Wenn H. pylori erhalten blieb, nahm die Entzündungsaktivität im Magen zu und im Antrum ab. Mit der erfolgreichen Ausrottung von H. pylori nahm die Entzündungsaktivität sowohl im Magenkörper als auch im Antrum ab. Bei Patienten ohne H. pylori-Infektion wurden zunächst keine histologischen Veränderungen festgestellt [22].

Eine der „klassischen“ Funktionen von Magensäure ist bakterizid. Bei der Verschreibung von IPPs mit starker antisekretorischer Wirkung sollte darauf geachtet werden, dass diese Funktion beeinträchtigt wird. In der Tat wird IPP unter den Ursachen des Syndroms des übermäßigen Bakterienwachstums im Dünndarm auch IPP genannt. J. Leonard et al. führte eine systematische Überprüfung durch, um die Bedeutung von PPI für die Entwicklung von Darminfektionen zu bestimmen. Eine Analyse von 2948 durch Clostridium difficile verursachten Fällen von Kolitis ergab, dass die antisekretorische Therapie tatsächlich ein Risikofaktor ist. Darüber hinaus erhöht die stärkere Einnahme von PPI das Risiko von Darminfektionen als die von H2-Rezeptorblockern. Das Odds Ratio für pseudomembranöse Kolitis bei PPI betrug 1,96 (95% CI 1,28–3,00) und bei der Analyse von 11.280 Fällen von Salmonellen, Campylobacter et al. Infections 3,33 (95% CI 1,84–6) 02). Die Autoren der Übersicht stellen eine ausgeprägte Heterogenität der Ergebnisse der analysierten Studien fest und ziehen eine vorsichtige Schlussfolgerung, dass ein Zusammenhang zwischen der säuresuppressiven Therapie und dem Risiko von Darminfektionen besteht, der weiterer Untersuchungen bedarf [15]..

Einige Absorptionsprozesse erfordern eine normale Säureproduktion, außerdem hängt die Absorption vom Zustand der bakteriellen Mikroflora ab. Die Hypothese einer möglichen Malabsorption mit IPP wurde wiederholt getestet. Spezielle Studien konnten die Malabsorption von Fett oder Mineralien nicht überzeugend nachweisen. Bei einigen Patienten, die seit Jahren eine PPI-Behandlung erhalten, ist der Vitamin B12-Spiegel reduziert. Die klinische Relevanz dieses Rückgangs wirft Fragen auf. So wurde bei 46 Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom und 15 Personen mit Magenhypersekretion (Basalsäureproduktion> 15 mmol / h), die Lansoprazol über einen langen Zeitraum (bis zu 18 Jahre nach Einnahme des Arzneimittels) einnahmen, in 10% der Fälle ohne eine Abnahme des Serumvitamins B12 festgestellt Anzeichen einer hyperchromen Anämie [8].

Bei Verwendung von PPI wird jedoch eine Abnahme der Calciumabsorption und damit der Knochenmineraldichte vermutet. Gleichzeitig gibt es nur wenige Berichte, wonach Omeprazol die Knochenresorption durch Hemmung der H + -, K + -ATPase von Osteoklasten verringert. Um diese widersprüchlichen Daten im Hinblick auf Osteoporose auszuwerten, wurde eine Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung der britischen General Practice Research Database durchgeführt, an der 9,4 Millionen Menschen teilnahmen. Es wurden Kohorten ausgewählt - Personen über 50 Jahre, die PPI in einer Standarddosis einnahmen und PPI nicht einnahmen. Als Fall wurde das Ergebnis gewählt - eine Fraktur des Schenkelhalses. Bei der Analyse der Datenbank wurden 13 556 Fälle von Schenkelhalsfrakturen festgestellt (10 834 bei Personen ohne PPI und 2722 bei Personen ohne PPI), 135 386 Personen wurden in die Kontrollgruppe aufgenommen. Das OS für eine Schenkelhalsfraktur bei einer PPI über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr betrug 1,44 (95% CI 1,30–1,59); OSh für PPI bei einer hohen Dosis von 2,65 (95% CI 1,80–3,90). Das Risiko änderte sich je nach Dauer des PPI: OS bei Einnahme von PPI 1 Jahr - 1,22; 2 Jahre - 1,41; 3 Jahre - 1,54; 4 Jahre - 1,59. Interessanterweise lag das OS bei Männern bei 1,78 und bei Frauen unter 1,36, obwohl das weibliche Geschlecht ein Risikofaktor für Osteoporose ist [25]. Trotz der Tatsache, dass in der Studie P. Vestergaard et al. [24] zeigten auch ein erhöhtes Risiko für Schenkelhalsfrakturen. Diese Autorengruppe konnte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder Dauer der Verabreichung von PPI feststellen. L.E. Targownik et al. [23] zeigten ein erhöhtes Risiko für eine Schenkelhalsfraktur erst nach 5-jähriger kontinuierlicher Einnahme von PPI und für jede andere Fraktur aufgrund von Osteoporose - erst nach 7 Jahren (!) Kontinuierlicher Anwendung von PPI. Laut dieser Autorengruppe war eine 4-jährige (oder kürzere) Einnahme von PPI nicht mit Osteoporose und Frakturen verbunden, und ihr berechnetes Risiko für Frakturen bei der Einnahme von PPI ist vergleichbar mit den Auswirkungen des Tabakrauchens, des niedrigen Body-Mass-Index oder des übermäßigen Alkoholkonsums.

Verschiedene Studien, die den Zusammenhang von PPI mit Osteoporose und Knochenbrüchen belegen, widersprechen daher der Einschätzung dieses Risikos. Es scheint wichtig zu sein, die Dauer der PPI-Aufnahme zu bestimmen, da es offensichtlich ist, dass Änderungen der Knochenumbauprozesse und eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte sehr lange dauern, bis diese Indikatoren ein signifikantes klinisches Ergebnis erzielen.

Unter Verwendung der Verwaltungsdatenbank von Allgemeinärzten in Großbritannien wurde eine Studie über die Inzidenz von ambulant erworbener Lungenentzündung in Abhängigkeit von der Einnahme von PPI durchgeführt. 80 066 Fälle von Lungenentzündung wurden identifiziert, 799 881 Personen wurden in die Kontrollgruppe aufgenommen. Das OS wurde mit der aktuellen PPI-Aufnahme berechnet und betrug 1,02 (95% CI 0,97–1,08, unzuverlässig). Im Fall der Einleitung des PPI 2 Tage vor der Lungenentzündung betrug das OS 6,53 (CI 3,95-10,80), 7,7 Tage - 3,79 (CI 2,66-5,42) und 14 Tage - 3 21 (CI 2.46–4.18). Die Autoren schließen daraus, dass die Einleitung von PPI innerhalb der 30 Tage vor der Krankheit mit Fällen einer ambulant erworbenen Lungenentzündung verbunden ist [20]. Diese Forschungsgruppe (die Analyse der Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen und die Entwicklung einer ambulant erworbenen Lungenentzündung wurde von denselben Autoren durchgeführt) gibt nicht vor, die Mechanismen oder Gründe zu beschreiben, die den identifizierten Zusammenhang erklären könnten. Es ist jedoch offensichtlich, dass die Tatsache, dass eine Verbindung hergestellt wird, nicht bedeutet, dass diese Verbindung kausal ist.

Zusammenfassend sollte angemerkt werden, dass PPI zu einer der sichersten Klassen von Arzneimitteln gehören. Dem Arzt stehen Informationen zu Nebenwirkungen zur Verfügung, die von den zuständigen Behörden veröffentlicht und offiziell registriert wurden. Auf diese Weise können Nutzen und Risiko für jeden Patienten anhand der Dosis und Dauer der Behandlung beurteilt werden. Das persönliche Risiko für einen bestimmten Patienten scheint äußerst gering zu sein. Die Ausnahme bilden möglicherweise Patienten, denen die Ernennung von Clopidogrel oder eine Doppeltherapie mit Clopidogrel und Aspirin gezeigt wird. Es sollte anerkannt werden, dass die Kombination von Clopidogrel und PPI (sowohl zur Vorbeugung von Gastropathie als auch zur Behandlung von beispielsweise GERD) unsicher ist, obwohl die für Juni 2009 verfügbare Informationsbasis eine solche Kombination von Arzneimitteln nicht offiziell verbietet.

Ein ausgewogener Ansatz zur Verschreibung von PPI wie bei jedem anderen Arzneimittel, insbesondere über einen langen Zeitraum (Jahre), in Dosen, die über dem Standard liegen, ist erforderlich, wobei stets eine mögliche individuelle Unverträglichkeit der Arzneimittel zu berücksichtigen ist. Gleichzeitig wurde am Beispiel vieler Tausender Patienten objektiv bewiesen, dass die routinemäßige Anwendung von PPI im Rahmen der H. pylori-Eradikationstherapie (14 Tage) zur Heilung von Geschwüren oder Erosionen, einschließlich solcher, die durch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (14–56 Tage) induziert wurden, und die Behandlung der funktionellen Dyspepsie (14–28 Tage) und sogar für den Kurs (28–56 Tage) und die Erhaltungstherapie von GERD (6–12 Monate und mehr) erfüllt nicht nur die Anforderungen an Effizienz, sondern auch Sicherheit.

Fallstricke einer verlängerten Säuresuppression durch Protonenpumpenhemmer

Die Übersicht fasst die neuesten veröffentlichten Daten zu den erwarteten und neuen unerwarteten unerwünschten Wirkungen von Protonenpumpenhemmern und den wichtigsten Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen auf Absorptions- / Stoffwechselebene zusammen..

Diese Übersicht fasst die aktuelle Literatur zu den möglichen erwarteten und neuen unerwarteten Nebenwirkungen von Protonenpumpenhemmern und den wichtigsten Wechselwirkungen zwischen Absorption und Metabolismus von Arzneimitteln zusammen.

Säureabhängige Krankheiten stellen eine große Gruppe von Leiden dar, die häufig eine lebenslange säuresuppressive Therapie erfordern. Unter dem Gesichtspunkt der Pathogenese, der vorhergesagten Wirksamkeit und Sicherheit ist eine Klasse von Arzneimitteln, die als "Protonenpumpe oder Pumpenhemmer" (PPI) bezeichnet werden, eine rationale Wahl für die Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit, des epigastrischen Schmerzsyndroms, der Prävention der NSAID-Gastropathie und der Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms. Im anatomisch-therapeutisch-chemischen internationalen System zur Klassifizierung von Arzneimitteln (ATX) hat diese Gruppe von Arzneimitteln den Code A02BC und ist in Abschnitt A02B "Arzneimittel gegen Geschwüre und Arzneimittel zur Behandlung des gastroösophagealen Reflux" [1] enthalten. In der Russischen Föderation sind 5 Medikamente registriert: Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol [2].

IPPs gehören zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Im Jahr 2009 nahmen in den USA etwa 21 Millionen Menschen STIs ein. Die meisten Patienten wurden länger als 180 Tage mit PPI behandelt [3]. Die Ergebnisse klinischer Studien haben ihre gute Verträglichkeit bestätigt. Im Rahmen der Experimente wurde ein breites therapeutisches Spektrum von PPI nachgewiesen. Orale Einzeldosen von Omeprazol bis zu 400 mg verursachten also keine schwerwiegenden Symptome. Bei der Einnahme von 560 mg Omeprazol bei Erwachsenen wurde eine mäßige Vergiftung festgestellt. Eine einmalige orale Verabreichung von Esomeprazol in einer Dosis von 80 mg verursachte keine Symptome. Eine Erhöhung der Dosis auf 280 mg ging mit einer allgemeinen Schwäche und Symptomen des Magen-Darm-Trakts einher. Die maximale Tagesdosis von Rabeprazol, die absichtlich eingenommen wurde, betrug 160 mg mit minimalen unerwünschten Ereignissen, für die keine Behandlung erforderlich war [2]..

Wie andere Arzneimittel sind PPI nicht ohne Nebenwirkungen. Eine Nebenwirkung ist jede Reaktion des Körpers, die im Zusammenhang mit der Verwendung eines Arzneimittels in Dosen auftritt, die in der Gebrauchsanweisung empfohlen werden [4]. Während klinischer Studien wurden unspezifische Nebenwirkungen, leichte oder mittelschwere, vorübergehende, aufgezeichnet. Am häufigsten (notiert von ≥ 1/100 bis

Zakharova, Doktor der medizinischen Wissenschaften, Professor

GBOU VPO SZGMU ihnen. I. I. Mechnikov Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, St. Petersburg

Protonenpumpenhemmer

Protonenpumpenhemmer (auch als Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpenhemmer, Protonenpumpenblocker, H + / K + -ATPase-Blocker, Wasserstoffpumpenblocker usw. bezeichnet) - Antisekretorika zur Behandlung von säureabhängigen Erkrankungen des Magens und des Zwölffingerdarms Darm und Speiseröhre, die die Protonenpumpe (H + / K + -ATPase) der parietalen (parietalen) Zellen der Magenschleimhaut blockieren und so die Sekretion von Salzsäure reduzieren. Die am häufigsten verwendete Abkürzung IPP, seltener - IPN.

Protonenpumpenhemmer sind die wirksamsten und modernsten Medikamente bei der Behandlung von ulzerativen Läsionen des Magens, des Zwölffingerdarms (einschließlich der mit einer Helicobacter pylori-Infektion verbundenen) und der Speiseröhre, die den Säuregehalt und damit die Aggressivität des Magensafts verringern.

Alle Protonenpumpenhemmer sind Derivate von Benzimidazol und haben eine ähnliche chemische Struktur. IPPs unterscheiden sich nur in der Struktur der Radikale an den Pyridin- und Benzimidazolringen. Der Wirkungsmechanismus verschiedener Protonenpumpenhemmer ist der gleiche, sie unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.

Der Wirkungsmechanismus des Protonenpumpenhemmers
Die Protonenpumpenhemmer gelangen nach dem Durchgang durch den Magen in den Dünndarm, wo sie sich auflösen. Danach gelangen sie zunächst über den Blutkreislauf in die Leber und dringen dann durch die Membran in die Belegzellen der Magenschleimhaut ein, wo sie in den Sekretionsröhrchen konzentriert sind. Hier werden bei saurem pH Protonenpumpenhemmer aktiviert und werden tetracyclisch
Der Wirkungsmechanismus von Inhibitoren
Protonenpumpe
(Mayev I. V. et al.)
Sulfenamid, das geladen ist und daher die Membranen nicht durchdringen kann und das Säurekompartiment nicht in den Sekretionsröhrchen der Belegzelle verlässt. In dieser Form bilden Protonenpumpenhemmer starke kovalente Bindungen mit den Mercaptogruppen der H + / K + -ATPase-Cysteinreste, die die Konformationsübergänge der Protonenpumpe blockieren und irreversibel vom Prozess der Salzsäuresekretion ausgeschlossen werden. Damit die Säureproduktion wieder aufgenommen werden kann, müssen neue H + / K + -ATPasen synthetisiert werden. Die Hälfte der menschlichen H + / K + -ATPase wird in 30-48 Stunden aktualisiert und dieser Prozess bestimmt die Dauer der therapeutischen Wirkung des PPI. Bei der ersten oder einmaligen Einnahme von PPI ist seine Wirkung nicht maximal, da zu diesem Zeitpunkt noch nicht alle Protonenpumpen in die Sekretionsmembran eingebaut sind, ein Teil davon befindet sich im Cytosol. Wenn diese Moleküle sowie neu synthetisierte H + / K + -ATPasen auf der Membran erscheinen, interagieren sie mit nachfolgenden Dosen von PPI, und ihre antisekretorische Wirkung ist vollständig realisiert (T. Lapina, Yu.V. Vasiliev)..
Arten von Protonenpumpenhemmern

A02BC53 Lansoprazol in Kombination mit anderen Arzneimitteln
A02BC54 Rabeprazol in Kombination mit anderen Arzneimitteln

A02BD01 Omeprazol, Amoxicillin und Metronidazol
A02BD02 Lansoprazol, Tetracyclin und Metronidazol
A02BD03 Lansoprazol, Amoxicillin und Metronidazol
A02BD04 Pantoprazol in Kombination mit Amoxicillin und Clarithromycin
A02BD05 Omeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin
A02BD06 Esomeprazol, Amoxicillin und Clarithromycin
A02BD07 Lansoprazol, Amoxicillin und Clarithromycin
A02BD09 Lansoprazol, Clarithromycin und Tinidazol
A02BD10 Lansoprazol, Amoxicillin und Levofloxacin

Es gibt eine Reihe neuer Protonenpumpenhemmer in verschiedenen Entwicklungsstadien und klinischen Studien. Die berühmteste von ihnen und steht kurz vor dem Abschluss der Versuche mit Tenatoprazol. Einige Kliniker glauben jedoch, dass er keine offensichtlichen pharmakodynamischen Vorteile gegenüber seinen Vorgängern hat und dass die Unterschiede nur die Pharmakokinetik des Wirkstoffs betreffen (Zakharova N.V.). Zu den Vorteilen von Ilaprazol gehört die Tatsache, dass es weniger vom Polymorphismus des СYР2С19-Gens abhängig ist und dass seine Halbwertszeit (T.1/2) 3,6 Stunden (Mayev I. V. et al.)

Im Januar 2009 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung des sechsten Protonenpumpenhemmers Dexlansoprazol, eines optischen Isomers von Lansoprazol, zur Behandlung von GERD und erhielt im Mai 2014 die Genehmigung in Russland.

Im pharmakologischen Index im Abschnitt Gastrointestinale Wirkstoffe gibt es eine Gruppe „Protonenpumpenhemmer“..

Mit Beschluss der Regierung der Russischen Föderation vom 30. Dezember 2009 Nr. 2135-r ist einer der Protonenpumpenhemmer Omeprazol (Kapseln; Lyophilisat zur Herstellung einer intravenösen Lösung; Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung; beschichtete Tabletten) in der Liste der Vital- und essentielle Medikamente.

Derzeit sind in Europa fünf Standarddosen von Protonenpumpenhemmern (Esomeprazol 40 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Rabeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg) und ein Doppel (Omeprazol 40 mg) für die Behandlung von GERD zugelassen. Standarddosen von Protonenpumpenhemmern sind für die Behandlung von erosiver Ösophagitis für 4-8 Wochen und eine doppelte Dosis für die Behandlung von refraktären Patienten zugelassen, die bereits mit Standarddosen von bis zu 8 Wochen behandelt wurden. Standarddosen werden einmal täglich verschrieben, eine doppelte Dosis - zweimal täglich (V.D. Pasechnikov und andere).

OTC-Protonenpumpenhemmer

In den ersten Jahrzehnten nach ihrem Auftreten waren Antisekretorika im Allgemeinen und Protonenpumpenhemmer in den USA, Russland und vielen anderen Ländern verschreibungspflichtige Medikamente. 1995 genehmigte die FDA den Verkauf des Zantac 75 H2-Blockers im Freiverkehr (O-the-Coutner) und 2003 den ersten OTC Prilosec OTC (Omeprazol Magnesium) OTC. Später wurden in den USA rezeptfreie PPI registriert: Omeprazol (Omeprazol), Prevacid 24HR (Lansoprazol), Nexium 24HR (Esomeprazolmagnesium), Zegerid OTC (Omeprazol + Natriumbicarbonat). Alle rezeptfreien Formen zeichnen sich durch einen reduzierten Wirkstoffgehalt aus und sind "zur Behandlung von häufigem Sodbrennen" vorgesehen..

Pantoprazol 20 mg ist in der Europäischen Union (EU) am 12.6.2009 in Australien im Jahr 2008 für den außerbörslichen Urlaub zugelassen. Esomeprazol 20 mg ist am 28.08.2013 in der EU. Lansoprazol ist seit 2004 in Schweden, später in einer Reihe von Ländern zugelassen andere EU-Länder, Australien und Neuseeland. Omeprazol - in Schweden seit 1999, später in Australien und Neuseeland, anderen EU-Ländern, Kanada, einer Reihe lateinamerikanischer Länder. Rabeprazol - in Australien seit 2010, später in Großbritannien (Boardman HF, Heeley G. Die Rolle des Apothekers bei der Auswahl und Verwendung von rezeptfreien Protonenpumpenhemmern. Int J Clin Pharm (2015) 37: 709-716. DOI 10.1007 / s11096-015-0150-z).

In Russland sind die folgenden Dosierungsformen von PPI für den außerbörslichen Verkauf zulässig:

  • Gastrozol, Omez, Orthanol, Omeprazol-Teva, Ultop, Kapseln mit 10 mg Omeprazol
  • Baskenmütze, Noflux, Pariet, Rabiet, Kapseln mit 10 mg Rabeprazol-Natrium (oder Rabeprazol)
  • Kontrolle, Kapseln mit 20 mg Pantoprazol
Die allgemeine Regel bei der Einnahme von rezeptfreien PPI: Wenn keine Wirkung erzielt wird, ist in den ersten drei Tagen eine fachliche Beratung erforderlich. Die maximale Behandlungsdauer ohne verschreibungspflichtige PPI ohne Arztbesuch beträgt 14 Tage (für Controlok - 4 Wochen). Das Intervall zwischen 14-tägigen Kursen sollte mindestens 4 Monate betragen.

Protonenpumpenhemmer bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen

Protonenpumpenhemmer sind die wirksamsten Arzneimittel, die die Produktion von Salzsäure unterdrücken, obwohl sie nicht ohne Nachteile sind. In dieser Eigenschaft werden sie häufig bei der Behandlung von säureabhängigen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts eingesetzt, einschließlich der Notwendigkeit der Ausrottung von Helicobacter pylori.

Krankheiten und Zustände, deren Behandlung die Verwendung von Protonenpumpenhemmern (Lapina T.L.) zeigt:

  • gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)
  • Magen- und / oder Zwölffingerdarmgeschwür
  • Zollinger-Ellison-Syndrom
  • Schädigung der Magenschleimhaut durch Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs)
  • Krankheiten und Zustände, bei denen die Ausrottung von Helicobacter pylori angezeigt ist.
Zahlreiche Studien haben einen direkten Zusammenhang zwischen der Dauer der Aufrechterhaltung der Magensäure mit einem pH-Wert> 4,0 und der Heilungsgeschwindigkeit von Geschwüren und Erosion in der Speiseröhre, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, der Häufigkeit der Eradikation von Helicobacter pylori und einer Abnahme der Symptome gezeigt, die für extraösophageale Manifestationen des gastroösophagealen Reflux charakteristisch sind. Je niedriger der Säuregehalt des Mageninhalts ist (d. H. Je höher der pH-Wert ist), desto früher wird der Behandlungseffekt erreicht. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass es für die meisten säureabhängigen Krankheiten wichtig ist, dass der pH-Wert im Magen mindestens 16 Stunden am Tag mehr als 4,0 beträgt. Detailliertere Studien haben gezeigt, dass jede der säureabhängigen Krankheiten ihren eigenen kritischen Säuregrad aufweist, der mindestens 16 Stunden am Tag aufrechterhalten werden muss (Isakov V.A.):

Säureabhängige KrankheitenSäure zur Heilung benötigt,
pH nicht weniger
Magen-Darm-Blutungen6
GERD durch extraösophageale Manifestationen kompliziert6
Vier- oder Dreifach-Antibiotikatherapie5
Erosive GERD4
Schädigung der Magenschleimhaut durch Einnahme nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente4
Funktionelle Dyspepsie3
GERD unterstützende Pflege3

Protonenpumpenhemmer
Die maximal zulässige Dosis für eine Einzeldosis, mg
Omeprazol40
Pantoprazol40
Lansoprazoldreißig
Rabeprazolzwanzig
Esomeprazol40

Bei der Pathogenese von Magengeschwüren und / oder Zwölffingerdarmgeschwüren ist der entscheidende Zusammenhang das Ungleichgewicht zwischen Aggressionsfaktoren und Schleimhautabwehrfaktoren. Derzeit gibt es unter den Aggressionsfaktoren neben der Hypersekretion von Salzsäure: Überproduktion von Pepsin, Helicobacter piylori, gastroduodenale Motilitätsstörung, Auswirkungen auf die Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms von Gallensäuren und Lysolycetin, Pankreasenzymen in Gegenwart von Zwölffingerdarm und Schleimhaut, Reflux Rauchen, Schnaps trinken, bestimmte Medikamente einnehmen, wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente. Zu den Schutzfaktoren gehören: Sekretion von Magenschleim, Produktion von Bicarbonaten, die zur Neutralisierung der intragastrischen Säure an der Oberfläche der Magenschleimhaut bis zu 7 Einheiten beitragen. pH-Wert, Regenerationsfähigkeit des letzteren, Synthese von Prostaglandinen, die eine schützende Wirkung haben und für eine ausreichende Durchblutung der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut sorgen. Es ist wichtig, dass viele dieser Aggressions- und Abwehrfaktoren genetisch bestimmt werden und das Gleichgewicht zwischen ihnen durch die koordinierte Interaktion des neuroendokrinen Systems, einschließlich der Großhirnrinde, des Hypothalamus, der peripheren endokrinen Drüsen sowie der gastrointestinalen Hormone und Polypeptide, aufrechterhalten wird. Die wichtigste Rolle der Hyperazidität bei der Entstehung von Ulkuskrankheiten wird durch die hohe klinische Wirksamkeit von Antisekretorika bestätigt, die in der modernen Therapie von Ulkuskrankheiten weit verbreitet sind und bei denen Protonenpumpenhemmer eine führende Rolle spielen (Mayev I.V.)..

Protonenpumpenhemmer in Helicobacter pylori-Eradikationsschemata
Protonenpumpenhemmer erhöhen das Risiko von Frakturen, die möglicherweise Clostridium difficile-assoziierten Durchfall verursachen und im Alter Hypomagnesiämie und Demenz verursachen können, und erhöhen wahrscheinlich auch das Risiko einer Lungenentzündung bei älteren Menschen

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat eine Reihe von Berichten über mögliche Gefahren bei längeren oder hohen Dosen von Protonenpumpenhemmern veröffentlicht:

  • Im Mai 2010 warnte die FDA vor einem erhöhten Risiko für Frakturen der Hüfte, des Handgelenks und der Wirbelsäule bei längeren oder hohen Dosen von Protonenpumpenhemmern („FDA warnt“).
  • Im Februar 2012 wurde eine FDA-Meldung veröffentlicht, in der Patienten und Ärzte gewarnt werden, dass eine Protonenpumpenhemmertherapie das Risiko für Clostridium difficile-assoziierten Durchfall erhöhen kann (FDA-Bericht 8.2.2012)..
In Verbindung mit diesen und ähnlichen Informationen berücksichtigt die FDA: Bei der Verschreibung von Protonenpumpenhemmern sollte der Arzt die niedrigstmögliche Dosis oder den kürzeren Behandlungsverlauf wählen, die für den Zustand des Patienten geeignet sind.

Mehrere Fälle von lebensbedrohlicher Hypomagnesiämie (Mangel an Magnesium im Blut) im Zusammenhang mit der Verwendung von Protonenpumpenhemmern (Yang Y.-X., Metz D.C.) wurden beschrieben. Protonenpumpenhemmer erhöhen bei Einnahme durch ältere Patienten zusammen mit Diuretika das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Hypomagnesiämie geringfügig. Diese Tatsache sollte jedoch die angemessene Verwendung von Protonenpumpenhemmern nicht beeinträchtigen, und ein geringes Risiko erfordert kein Screening des Magnesiumspiegels im Blut (Zipursky J el al. Protonenpumpenhemmer und Krankenhausaufenthalt mit Hypomagnesiämie: Eine bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-Studie / PLOS-Medizin) - 30. September 2014).

Studien in Deutschland (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Bonn) zufolge erhöht eine längere Anwendung von Protonenpumpenhemmern das Demenzrisiko im Alter um 44% (Gomm W. et al., Verband der Protonenpumpenhemmer mit Demenzrisiko. Daten zu pharmakoepidemiologischen Angaben Analyse. JAMA Neurol. Online veröffentlicht am 15. Februar 2016. doi: 10.1001 / jamaneurol.2015.4791).

Wissenschaftler aus Großbritannien haben herausgefunden, dass ältere Menschen, die über einen Zeitraum von zwei Jahren einen STI erhalten, ein höheres Risiko für eine Lungenentzündung haben. Die Logik der Autoren der Studie lautet wie folgt: Die Magensäure bildet eine Barriere gegen den für die Lunge pathogenen Darmpathogen. Wenn daher die Säureproduktion aufgrund der PPI-Aufnahme verringert wird, können aufgrund des hohen Rückflusses mehr Krankheitserreger in die Atemwege gelangen (J. Zirk-Sadowski et al., Protonenpumpenhemmer und Langzeitrisiko einer in der Gemeinschaft erworbenen Lungenentzündung bei älteren Erwachsenen). Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI: 10.1111 / jgs.15385).

Einnahme von Protonenpumpenhemmern während der Schwangerschaft

Verschiedene Protonenpumpenhemmer haben laut FDA unterschiedliche Risikokategorien für den Fötus:

  • Pantoprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol - B (Tierstudien zeigten nicht das Risiko von Nebenwirkungen auf den Fötus, schwangere Frauen hatten keine ausreichenden Studien)
  • Omeprazol, Rabeprazol, Esomeprazol - C (Tierstudien haben gezeigt, dass das Medikament eine negative Wirkung auf den Fötus hat und schwangere Frauen keine ausreichenden Studien hatten, aber der potenzielle Nutzen, der mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei schwangeren Frauen verbunden ist, kann seine Anwendung trotz des Risikos rechtfertigen)
Die Einnahme von Protonenpumpenhemmern zur Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit im ersten Schwangerschaftstrimester erhöht das Risiko, ein Baby mit Herzfehlern zu bekommen, um mehr als das Doppelte (GI & Hepatology News, August 2010)..

Es gibt auch Studien, die belegen, dass die Einnahme von Protonenpumpenhemmern während der Schwangerschaft das Asthmarisiko bei einem ungeborenen Kind um das 1,34-fache erhöht (die Einnahme von H2-Blockern um das 1,45-fache). Quelle: Lai T. et al. Säuresuppressiver Drogenkonsum während der Schwangerschaft und das Risiko von Asthma bei Kindern: Eine Meta-Analyse. Pädiatrie. Jan 2018.

Auswahl der Protonenpumpenhemmer

Die säureunterdrückende Wirkung von Protonenpumpenhemmern ist bei jedem Patienten streng individuell. Eine Reihe von Patienten hat solche Phänomene wie "Resistenz gegen Protonenpumpenhemmer", "nächtlicher Säuredurchbruch" usw. Dies ist sowohl auf genetische Faktoren als auch auf den Zustand des Körpers zurückzuführen. Daher sollte bei der Behandlung von säureabhängigen Krankheiten die Ernennung von Protonenpumpenhemmern individuell und zeitnah an das Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden. Es ist ratsam, den individuellen Rhythmus der Einnahme und Dosierung von Arzneimitteln für jeden Patienten unter der Kontrolle der intragastrischen pH-Metrie zu bestimmen (Bredikhina N.A., Kovanova L.A.; Belmer S.V.).


Täglicher pH-Wert des Magens nach Einnahme von PPI

Vergleich von Protonenpumpenhemmern

Vergleich der täglichen antisekretorischen
H2-Rezeptorblocker-Aktivität
(Ranitidin) und Omeprazol
(Mayev I. V. et al.)
Es ist allgemein anerkannt, dass Protonenpumpenhemmer die wirksamsten Mittel zur Behandlung von säureabhängigen Krankheiten sind. Die Klasse der antisekretorischen Medikamente, die vor IPP - H2-Blockern von Histaminrezeptoren auftrat, wird allmählich aus der klinischen Praxis verdrängt, und IPPs konkurrieren nur untereinander. Unter Gastroenterologen gibt es verschiedene Gesichtspunkte zur vergleichenden Wirksamkeit bestimmter Arten von Protonenpumpenhemmern. Einige von ihnen argumentieren, dass es trotz einiger Unterschiede zwischen IPPs heute keine überzeugenden Daten gibt, die es erlauben, über die größere Wirksamkeit eines PPI im Vergleich zu anderen zu sprechen (Vasiliev Yu.V. et al.) Oder über die Ausrottung HP Typ IPP, die enthaltene Zusammensetzung des Triple (Vierfachtherapie) spielt keine Rolle (Nikonov E.K., Alekseenko S.A.). Andere schreiben, dass sich beispielsweise Esomeprazol grundlegend von den anderen vier PPI unterscheidet: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol (Lapina T. L., Demyanenko D. usw.). Wieder andere glauben, dass Rabeprazol am wirksamsten ist (Ivashkin V. T. et al., Mayev I. V. et al.).

Laut D. Bordin ist die Wirksamkeit aller PPI mit Langzeitbehandlung von GERD nahe. In den frühen Stadien der Therapie hat Lansoprazol einige Vorteile hinsichtlich der Rate des Einsetzens der Wirkung, was möglicherweise die Einhaltung der Behandlung durch den Patienten erhöht. Wenn es notwendig ist, mehrere Medikamente zur gleichzeitigen Behandlung anderer Krankheiten einzunehmen, ist Pantoprazol am sichersten.

Auf dem russischen und anderen GUS-Märkten gibt es viele generische IPPs. Es ist bekannt, dass alle ursprünglichen PPI ein hohes antisekretorisches Potenzial aufweisen, das für fast alle Situationen geeignet ist, in denen die Sekretion unterdrückt werden muss. Generika unterscheiden sich häufig in ihrer antisekretorischen Aktivität sowohl von den Originalmedikamenten als auch untereinander. Dies ist nicht nur auf die Pharmakokinetik bestimmter Klassen von PPI zurückzuführen, sondern auch auf die Qualität der Generika, was sich in der hohen „Primärresistenz“ zeigt, die bei einigen Arzneimitteln gegenüber den ersten Standarddosen beobachtet wird und abnimmt, wenn eine Einzeldosis verdoppelt wird (Kurilovich S.A., Chernosheykina L.E..). Im Zusammenhang mit möglichen Unterschieden in der Qualität von Arzneimitteln ist eine objektive Bewertung ihrer klinischen Wirksamkeit wichtig. Derzeit ist die 24-Stunden-Überwachung des intragastrischen pH-Werts eine objektive und kostengünstige Methode zum Testen von antisekretorischen Arzneimitteln in der klinischen Praxis (S. Alekseenko)..

Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Deutschland (Kirchheiner J. et al.) Führte eine Metaanalyse der Dosis-Wirkungs-Beziehung für das durchschnittliche Niveau des intragastrischen 24-Stunden-pH-Werts und den Prozentsatz der Zeit mit einem pH-Wert von> 4 über 24 Stunden für verschiedene PPI durch. Sie erhielten die folgenden Werte für die Wirksamkeit verschiedener PPI, um einen durchschnittlichen intragastrischen pH = 4 zu erreichen:

PPI-Dosis (mg / Tag) zur Erreichung eines durchschnittlichen pH-Werts von 4 bei einem intragastrischen pH-Wert von 24 Stunden

GesundGERD-PatientHelicobacter pylori infizierter Patient
Pantoprazol89.2166Keine Daten verfügbar
Omeprazol20,237.73.0
Rabeprazol11.120.11,6
Lansoprazol22.641.83.3
Esomeprazol12.623.6Keine Daten verfügbar

Die Kosten für generisches Omeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol sind viel niedriger als die ursprünglichen Präparate von Esomeprazol und Rabeprazol, die für den Patienten wichtig sind und häufig die Wahl des Arzneimittels auf der Grundlage finanzieller Möglichkeiten bestimmen, insbesondere für die Langzeitanwendung (S. Alekseenko).

Handelsnamen für Protonenpumpenhemmer

Auf dem heimischen Pharmamarkt wird eine breite Palette verschiedener Medikamente aus der Gruppe der Protonenpumpenhemmer vorgestellt:

  • Wirkstoff Omeprazol: Bioprazol, Vero-Omeprazol, Gastrozol, Demeprazol, Zhelkizol, Zerozid, Zolser, Krismel, Lomak, Losek, Losek MAPS, Omegast, Omez, Omezol, Omekaps, Omepar, Omeprazol, Omepraz acre, Omeprazole-EK., Omeprazole-OBL, Omeprazole-Teva, Omeprazole-Richter, Omeprazole-FPO, Omeprazole Sandoz, Omeprazole Stada, Omeprol, Omeprus, Omefez, Omizak, Omipiks, Omeptole, Ormoxide, Ormoxide, Ormitox Pometan, Ormecid, Ormitox Pometan, Ormecid, Ormitox Pometan, Ormecid, Ormitox Pometan, Ormecid, Ormecid -20, Promez, Risek, Romesek, Sopral, Ulzol, Ultop, Helicid, Helol, Cisagast
  • der Wirkstoff Omeprazol, zu dem das Arzneimittel zusätzlich eine spürbare Menge Natriumbicarbonat enthält: Omez insta
  • Wirkstoff Omeprazol + Domperidon: Omez-d
  • Wirkstoff Pantoprazol: Zipantola, Kontrolle, Krosacid, Nolpaza, Panum, Peptazol, Pizhenum-Sanovel, Puloref, Sanpraz, Ultra
  • Wirkstoff Lansoprazol: Acrylanz, Helicol, Lanzabel, Lanzap, Lanzoptol, Lansoprazol, Lansoprazol-Pellets, Lansoprazol Stada, Lansofed, Lantsid, Lozenzar-Sanovel, Epicurus
  • Wirkstoff Rabeprazol: Bereta, Zolispan, Zulbeks, Noflux (früher Zolispan genannt), Ontime, Noflux, Pariet, Rabelok, Rabeprazol-OBL, Rabeprazol-SZ, Rabiet, Razo, Khairabesol
  • Wirkstoff Esomeprazol: Nexium, Neo-Zext, Emanera
  • Wirkstoff Dexlansoprazol: Dexilant
  • Wirkstoff Naproxen + Esomeprazol: Vimovo (verschrieben zur Behandlung von Schmerzen bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung eines Magengeschwürs).
In Russland sind Arzneimittel registriert, bei denen es sich um Dreikomponentensätze von Kapseln und Tabletten handelt, die der täglichen Dosis für die „Dreifachtherapie“ mit Eradikation von Helicobacter pylori entsprechen: Pilobact mit dem kombinierten Wirkstoff Omeprazol + Tinidazol + Clarithromycin und Pilobact AM mit dem kombinierten Wirkstoff Omeprazol + Clarithromycin ".

Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Protonenpumpenhemmern, die in Russland nicht auf den Pharmamärkten der Länder der ehemaligen UdSSR-Republiken registriert sind, insbesondere:

  • Omeprazol: Gasek, Losid, Omeprazol-Astrafarm, Omeprazol-Darnitsa, Omeprazol-KMP, Omeprazol-Lugal, Zerol
  • Pantoprazol: Zogast, Zolipent, Panocid, Pantasan, Panatap, Proxy, Protonex, Ultra
  • Lansoprazol: Lanza, Lanzedin, Lanpro, Lansohexal, Lansoprol, Lancerol
  • Rabeprazol: Barol-20, Geerdin (Pulver für Injektionslösung und Tabletten, enterisch beschichtet), Rabesol, Rabemak, Rabimak, Rabeprazol-Health, Razol-20
In Deutschland registrierte Marken: Antra und Antra MUPS (Omeprazol), Agopton (Lansoprazol) usw..

US Protonenpumpenhemmer

In den USA registrierte Marken:

  • Verschreibung: Prilosec (früher Losec; Omeprazol), Zegerid (Omeprazol + Natriumbicarbonat), Protonix und Protonix I.V. (Pantoprazol), Prevacid (Lansoprazol), AcipHex (Rabeprazol), Nexium (Esomeprazol), Dexilant (Dexlansoprazol) und Vimovo (Esomeprazol + Naproxen)
  • Verschreibungspflichtige rezeptfreie Medikamente (OTC): Prilosec OTC (Magnesiumomeprazol), Omeprazol (Omeprazol), Nexium 24HR (Magnesiumesomeprazol), Zegerid OTC (Omeprazol + Natriumbicarbonat) und Prevacid 24HR (Lansoprazol).
Protonenpumpenhemmer sind die beliebtesten Medikamente in den USA unter den verschreibungspflichtigen Medikamenten zur Behandlung von Verdauungskrankheiten. Im Jahr 2004 belegten sie die ersten fünf Zeilen in der Tabelle, sortiert nach Verkaufsvolumen (siehe Tabelle unten), und ihr Gesamtumsatz betrug 77,3% aller Arzneimittel in dieser Klasse:

Eine Droge
Für alle Krankheiten


Einschließlich zur Behandlung bestimmter Krankheiten
GERD
(alle Arten)
Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür
Anzahl der Rezepte,
Millionen Stück.
Gesamtwert,
Millionen $
Anzahl der Rezepte,
Millionen Stück.
Gesamtwert,
Millionen $
Anzahl der Rezepte,
Millionen Stück.
Gesamtwert,
Millionen $
Lansoprazol21.03 10514.22 1871.3177
Esomeprazol19.52 84614.32 1810,786
Pantoprazol11.71,40810.01 2241,1124
Rabeprazol8.01,1366.09140,227
Omeprazol8.61.0396.68410,331
Gesamt68.89 53451.17 3473.6445
Veröffentlichungen für Angehörige der Gesundheitsberufe

Protonenpumpenhemmer haben Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Anwendungsmerkmale. Eine Konsultation mit einem Spezialisten ist erforderlich.